电影正式开拍前，徐峥提前一个月进组，和所有主创们一起围读剧本，提前排演，还要去每场戏的外景地提前踩景。徐峥每天读一遍剧本，让自己一直活在这个故事中。为了还原程勇这个小人物的状态，他最喜欢做的事是每天去逛南京的菜市场，在不那么“高端”的居民楼里转，领悟到“原来很多人只是活着而已”的那种状态。
王砚辉在《心花路放》中就和徐峥有过合作，但在《我不是药神》里，他们才真正开始成为朋友。在剧本围读会上，他也曾有过顾虑，真的能给徐峥提表演方面的意见吗？他发现，徐峥和演员们一起探讨角色，大家就互相探讨，指出这段话要怎么说，这段戏要怎么表现，我们的氛围特别好，大家都在坦诚布公”。王砚辉很享受这种氛围。而彻底打消他顾虑的是开机后的第一场戏，徐峥拍了很多条，毫无怨言。
真是起到了模范先锋作用，他对每一场戏，比我都认真都较劲”。
文牧野解释，“快半秒和慢半秒对观众的影响非常大，点到位置了，观众就接得过去，不然那个感觉就不对。”。《我不是药神》采用的是通条拍摄的方法，每一场戏演员都需要完整演下来，全景就要至少拍上五六遍，再加上近景、中景，这对演员提出了极高的要求。在文牧野看来，徐峥很尊重自己的判断。
电影里王传君带徐峥去酒吧找谭卓的那条长镜头，文牧野希望达到的感觉是，演员们经过楼梯的一段黑之后，掀帘子的那一下，音乐响起，背景里的谭卓正在钢管上，光正好打在徐峥的脸上。这种节奏感并不好掌握，文牧野告诉徐峥，上楼的速度应该慢一些，掀帘子之前可以顿一下。最后，这场戏拍了整整一天才完工。
在这样的氛围下，徐峥开始试很多不同的表演方案，王博学在摄影机里观察到的他，是一个彻底享受表演“撒欢儿”的徐峥，“他自己给出很多可能性，然后导演再加一种可能性，他都很开心，也非常愿意去做这种尝试”。
全片耗时最久拍摄的是礼堂里的那场打戏，拍了三天，王博学印象最深刻的是那几天徐峥坐在礼堂台阶上的侧影。
“一般大腕儿拍完了之后肯定要上房车，因为我们要重新换灯换机位，演员都要等基本半个小时起。但是这次徐老师完全没有房车，也不去外边，在现场也没有凳子，别人给他拿东西坐，他说不用不用，直接就在那台阶上坐地下了。我当时就太佩服这种演员了，太敬业了。”
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